半衰期是核素的重要特性之一。短半衰期核素常用于短期进行的显像应用，如放射性示踪剂锝99，长半衰期核素常用于长期进行的治疗应用，如治疗性核素钇90（Y90）。Y90的半衰期为64.1小时，在治疗后2周内便完成95%的能量释放，临床医生不禁由此产生疑问：半衰期较短的Y90是如何实现3~6个月的持续治疗效应？ 本科普文章旨在阐明Y90治疗后诱导生成的大量活性氧（ROS）和免疫反应激活实现持续的治疗效应，消除临床医生的疑虑，也希望未来更多患者可从该疗法中获益。 百草枯，一种快速灭生性除草剂。因其兼具触杀作用和内吸作用，且接触土壤后钝化失活不伤根系[1]，曾作为“除草神器”被广泛应用于田间地头。 “除草神器” 百草枯曾被广泛应用于田间地头 百草枯一旦误服，毒性极强且无特效解毒药，因此在生产时常加入警戒色、臭味剂和催吐剂，使其呈蓝绿色且具有刺激性气味。即便如此，服用百草枯引发的致死案件仍屡见不鲜[2]。我国分别于2016年和2020年禁止百草枯水剂和可溶胶剂的国内销售使用。 有后悔时间，无后悔机会 从中毒机制上看，摄入体内的百草枯如同催化剂，进入体内后被肺泡摄取和富集，在氧气充足供给的条件下不断激化体内氧化反应，生成大量高活性自由基（如ROS）而自身不被消耗，破坏肺泡线粒体产能并终止一系列氧化还原反应，使肺泡充血、水肿，最终引起肺间质纤维化致呼吸衰竭。 在该毒性机制下，现有的催吐、洗胃、血液透析等疗法仍难以彻底削减百草枯的体内含量，而肺纤维化一旦开始则不可逆转，因此常用“给人后悔的时间，却不给人后悔的机会”形容百草枯中毒的无情与无奈。 百草枯之殇：给人后悔的时间，却不给人后悔的机会 放射疗法的直接作用与间接作用 无论体外放射治疗（EBRT）还是选择性内放射治疗（SIRT），其核心是通过发射高能射线（如X射线、β射线）直接作用于肿瘤。癌细胞中的DNA经高能射线照射后出现损伤，癌细胞的复制和分裂过程受到影响，诱导其凋亡[3]。 外源辐射和内源氧自由基皆可造成DNA损伤 除高能射线对癌细胞DNA的直接损伤作用外，ROS等自由基的产生往往发挥着更主要的DNA破坏作用。当高能射线进入肿瘤组织，会被肿瘤细胞内的水分子吸收，超过90%的射线能量会沉积在电子中，并将其转化为高能电子。这些高能电子会进一步撞击周围的电子，像多米诺骨牌一样产生连锁反应，产生更多高能电子。该级联反应就像一枚“电子炸弹”，其释放出的巨大能量会形成高能电子场，并最终逐步耗尽能量。此时，一些去激发的超氧化物自由基（如ROS）便会被产生。这些自由基具有非常高的反应活性，它们会破坏癌细胞膜结构和DNA，并最终诱导癌细胞凋亡[4]。 超氧阴离子自由基、过氧化氢和羟基自由基等活性氧会与DNA、脂质和蛋白质发生反应，诱导细胞损伤和死亡 钇90，给肝癌细胞来口”百草枯“ 那么对于很多临床医生不解的问题，半衰期仅64.1小时的Y90究竟是如何实现3~6个月的持续治疗效应呢？ 实际上，一方面Y90通过诱导肿瘤内浸润性免疫细胞和外周血单核细胞的一系列免疫应答，增加CD8+Tim3+NK细胞和NKT细胞的表达水平，同时诱导趋化因子上调，促进CD8+T细胞的募集和激活[5]。因此，尽管SIRT治疗后2周内就已完成95%的能量释放，但治疗后3~6个月仍可形成持续的长拖尾免疫反应。 Y90激活局部和系统免疫，诱导持续的临床应答 另一方面如前所述，通过精准介入递送至肝肿瘤末端毛细血管的Y90释放高能纯β射线，对肿瘤DNA产生直接破坏作用和基于ROS生成的间接破坏作用。即便Y90的能量释放完成，大量生成的ROS的酶促或非酶促清除仍需要一定时间，故由ROS介导的间接肿瘤杀伤作用仍持续存在。此外，由于从DNA损伤到细胞自噬、凋亡、坏死完成仍存在时间间隔，因此临床表现为治疗后的3~6个月持续治疗响应。 结语 基于上述两方面的效应，SIRT就好比为肝癌细胞灌了一口”百草枯“。半衰期适中的Y90，既确保了运输和储存的安全性，又保证了术后人体的安全性。能量释放后的Y90因其已诱导ROS大量生成并激活免疫效应，使肝癌细胞即便拥有后悔的时间，却没有后悔的机会！ 参考文献 1.Huang Y, Zhan H, Bhatt P, et al. Paraquat Degradation From Contaminated Environments: Current Achievements and Perspectives[J]. Front Microbiol, 2019, 10:1754. 2.中国医师协会急诊医师分会.急性百草枯中毒诊治专家共识(2022)[J]. 中华急诊医学杂志, 2022,31(11):10. 3. Tubbs A, Nussenzweig A. Endogenous DNA Damage as a Source of Genomic Instability in Cancer[J]. Cell, 2017, 168(4):644-656 4.Kheir JN, DiNardo JA. Commentary: Hydrogen: Lightweight molecule takes on a heavyweight problem[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2022, 164(6):e286-e287. 5.Chew V, Lee YH, Pan L, et al. Immune activation underlies a sustained clinical response to Yttrium-90 radioembolisation in hepatocellular carcinoma[J]. Gut, 2019, 68(2):335-346.
